Мітохондріальні енцефаломіопатії (МЕП) – це рідкісні генетичні захворювання, які вражають переважно нервову та м’язову системи внаслідок порушення функцій мітохондрій. Класичними прикладами МЕП є синдроми MELAS, MERRF та Лея. У більшості випадків причина є патогенні мутації мітохондріальної ДНК (мтДНК), що успадковані по материнській лінії. Однак частина випадків обумовлена соматичними мутаціями, включаючи великомасштабні делеції або точкові варіанти мтДНК, що виникають de novo [2,5].
МтДНК присутня в клітині у великій кількості копій, що зумовлює явище гетероплазмії – одночасне існування нормальних і мутантних копій. Коли рівень мутантної ДНК перевищує поріг (залежно від мутації – 60–90%), відбувається порушення енергетичного метаболізму клітин [4,5]. Одна й та сама мутація може викликати широкий спектр фенотипових проявів – від безсимптомного носійства до тяжкої патології [2,4].
Синдром MELAS найчастіше асоціюється з мутацією m.3243A>G у гені тРНК^Leu(UUR), синдром MERRF – з мутацією m.8344A>G у гені тРНК лізину, синдром Лея – з мутаціями в гені MT-ATP6. Деякі мітохондріальні захворювання обумовлені гомоплазматичними варіантами, інші – гетероплазматичними. Значну роль також відіграють великі делеції мтДНК, які, як правило, не є спадковими, а виникають de novo під час ембріогенезу [1,2].
Соматичні мутації можуть виникати на різних етапах: у гаметах, під час дроблення зиготи або впродовж життя організму. Їх розподіл між клітинами визначається механізмами вегетативної сегрегації та випадкового дрейфу. У постмітотичних тканинах зокрема в м’язах і нейронах, такі мутації мають тенденцію до накопичення з віком. Наприклад, рівень мутації m.3243A>G у лейкоцитах знижується, тоді як у м’язах – стабільно високий [1,4].
Для діагностики мітохондріальних енцефаломіопатій застосовують сучасні молекулярно-генетичні методи, зокрема секвенування нового покоління (NGS), яке має високу чутливість до виявлення гетероплазмії. Важливо проводити аналіз не тільки крові, але й тканин з вищим мутаційним навантаженням – епітелію, м’язової тканини. Додатково використовуються цифрова ПЛР та методи одно-клітинного секвенування, що дають змогу точніше визначити рівень гетероплазмії. [3,5].
Клінічні прояви захворювання залежать від рівня гетероплазмії, розподілу мутації по тканинах та взаємодії з ядерним геномом. Навіть у носіїв однієї й тієї ж мутації можуть спостерігатися різні клінічні форми — від легких до тяжких. У деяких випадках можливий спорадичний перебіг без сімейного анамнезу [1,4].
У діагностиці важливо застосовувати комплексний підхід: поєднання генетичного аналізу мтДНК, скринінгу гетероплазмії, моніторингу клінічних ускладнень. На сьогодні специфічного лікування не існує, проте активно досліджуються перспективні напрями, зокрема редагування мтДНК (наприклад, з використанням mitoTALEN або DddA-специфічних систем) та технологія мітохондріального донорства [2,5].
Крім генної терапії, розробляються наступні підходи до зниження гетероплазмії: стимуляція мітофагії, застосування ніацину, підвищення NAD⁺. Хоча ці стратегії перебувають на ранніх стадіях дослідження, вони демонструють потенціал для майбутнього лікування мітохондріальних захворювань [3].
Висновок. МЕП становлять складну групу захворювань із широкою клінічною варіативністю та генетичною гетерогенністю, що потребує індивідуалізованого підходу до діагностики та менеджменту пацієнтів. Використання високоточних молекулярно-генетичних методів дає змогу виявляти навіть мінімальні рівні мутацій, а розширення діагностичних стратегій поза межі стандартного аналізу крові дозволяє глибше зрозуміти механізми захворювання. Наразі триває пошук терапевтичних рішень, здатних не лише компенсувати порушення клітинного енергетичного метаболізму, а й цілеспрямовано модифікувати патогенетичні процеси. Вивчення цих патологій відкриває нові горизонти для розвитку інноваційних методів лікування та впровадження персоналізованих терапевтичних стратегій.
Список літератури:
1. Glynos A., Bozhilova L.V. et al. High-throughput single-cell analysis reveals progressive mitochondrial DNA mosaicism throughout life. Sci Adv. 2023. 9(43):eabn 4038. DOI: 10.1126/sciadv.adi4038
2. Li J., Liang Q. et al. Pathogenic mitochondrial DNA 3243A>G mutation: From genetics to phenotype. Front Genet. 2022. 13, С. 933556. DOI:10.3389/fgene.2022.951185
3. López-Gallardo C.A. et al. Advances in mt-tRNA mutation-caused mitochondrial disease modeling. Front. Genet. 2020. 11, C. 610764. DOI: 10.3389/fgene.2020.610764
4.Mullin N.K. et al. Multimodal single-cell analysis of nonrandom heteroplasmy distribution in human retinal mitochondrial disease. JCI Insight. 2023. 8(14), С. 165937. DOI: 10.1172/jci.insight.165937
5. Turnbull D.M., Vincent A.E. Mitochondrial DNA disorders: from pathogenic variants to preventing transmission. Hum Mol Genet. 2021. 30(2), С. 245-253 DOI:10.1093/hmg/ddab156
|
Голосування 
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License
Знайшли помилку? Виділіть помилковий текст мишкою і натисніть Ctrl + Enter