Використання та зловживання протимікробними препаратами прискорює появу стійких до ліків штамів.
Існує висока частка антибіотикорезистентних бактерій, які викликають поширені інфекції (наприклад, інфекції сечовивідних шляхів, пневмонія, інфекції кровотоку) у всіх регіонах світу.
Стійкість до β-лактамів виникає через чотири механізми.
Перші два є відносно рідкісними і зустрічаються лише у грамнегативних бактерій. Один передбачає зміну пуринових каналів, що перешкоджає доступу транспептидаз, тоді як інший включає ефлюксні насоси, які експортують антибіотик.
Третім і найпоширенішим механізмом резистентності є продукція β-лактам-гідролізуючих ферментів. Ці ферменти структурно дуже схожі на ферменти транспептидази та механічно функціонують подібним чином, відкриваючи β-лактамне кільце. Різниця між ними полягає в тому, що в той час як ацилтранспептидази гідролізуються повільно, ацильовані β-лактамази гідролізуються з набагато більшою швидкістю. Цей швидкий гідроліз призводить до регенерації β-лактамази та інактивації антибіотика. Спочатку β-лактами були синтетично модифіковані, щоб протистояти й уникати β-лактамазам, що призвело до такої кількості поколінь цих типів антибіотиків. У наш час фокус змістився на використання інгібіторів β-лактамази разом із β-лактамами.
Четвертим механізмом резистентності, який присутній у MRSA, є наявність екзогенного β-лактаморезистентного PBP, який називається PBP2a. Зона зв’язування антибіотика в PBP2a існує в нереактивній конформації, оскільки активний серин (Ser403) неправильно вирівняний і ацилювання не відбувається. Алостеричні взаємодії необхідні, щоб викликати конформаційні зміни, які відкривають активний центр. Після цих висновків було розроблено три так звані цефалоспорини «п’ятого покоління», вони виявляють активність проти MRSA.
Бактерії виробили низку механізмів стійкості до макролідів. Незважаючи на те, що більшість із них пов’язані зі змінами в рибосомальному місці-мішені, повідомлялося також про ферменти, що інактивують субстрат (головним чином естерази), і механізми витоку. Зміна сайтів зв’язування рибосом зазвичай призводить до неспроможності зв’язування антибіотика, що, у свою чергу, порушує його здатність пригнічувати синтез білка. У випадку резистентності до макролідів ці зміни в основному відбуваються одним із двох шляхів.
Перший, який має найменший ефект, полягає в модифікації рибосомальних білків L4 і L22 на кінці їх шпилькових структур, поблизу місця зв’язування. Цікаво, що мутації в L4 призводять до значного зниження константи зв’язування, тоді як мутації L22 не виявляють змін у константі зв’язування, але все ще надають стійкість. Це пояснюється розширенням тунелю, який забезпечує проходження пептиду, не впливаючи на зв’язування.
Другим і найпоширенішим механізмом резистентності є модифікація рРНК. Це відбувається, як не дивно, на A2058Ec. Моно- та диметилювання A2058Ec здійснюється метилтрансферазами еритроміцину. У той час як монометилювання забезпечує лише помірну резистентність до макролідів і жодної до кетолідів, диметилювання призводить до повного блокування сайту зв’язування та високої стійкості як до макролідів, так і до кетолідів
Стійкість до тетрациклінів може виникнути через чотири різні механізми. Білки, відповідальні за три з цих механізмів, кодуються генами tet (тетрациклін) і otr (окситетрациклін), понад 40 з яких були охарактеризовані. З них лише три, а саме tet (X), tet (34) і tet (37), призводять до механізму стійкості до ферментативних змін, коли кодовані білки хімічно модифікують тетрациклін. З решти генів приблизно дві третини кодують білки ефлюксу, а інші кодують білки захисту рибосом (RPP). Ефлюксні білки зустрічаються як у грампозитивних, так і в грамнегативних бактерій, але вони більш помітні в останніх. Вони є мембранно-асоційованими білками і експортують тетрацикліни з клітини, що ефективно захищає рибосому шляхом зниження внутрішньоклітинної концентрації антибіотика. Рибосомальні захисні білки — цитоплазматичні білки, які захищають рибосому від дії тетрациклінів шляхом зниження їх чутливості. Вони також зустрічаються як у грампозитивних, так і в грамнегативних бактерій, але зазвичай вони частіше зустрічаються у грампозитивних організмів, і tet (M) і tet (O) є двома найпоширенішими генотипами. Механічно ці білки викликають алостеричне руйнування первинного сайту зв’язування тетрацикліну, що призводить до вивільнення зв’язаних молекул тетрацикліну. Тоді рибосома здатна повернутися до своєї продуктивної конформації та відновити синтез білка. Останній механізм резистентності включає мутації в навколо сайту зв’язування тетрацикліну. Присутність тет- бутилгліциламідної частини в тайгецикліні перешкоджає зв’язуванню TetM з рибосомою і, таким чином, дозволяє препарату подолати резистентність, опосередковану TetM. TetM перекриваються в рибосомі внаслідок об’ємної заміни тет- бутилгліциламіду в молекулі препарату.
Список літератури
1. Палій Г. К., Павлюк С. В., Дудар А. О., Палій Д. В., Кулик А. В. (2018) ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЗИСТЕНТНОСТІ МІКРООРГАНІЗМІВ ДО АНТИМІКРОБНИХ ПРЕПАРАТІВ. doi:10.31393/reports-vnmedical-2018-22(3)-04
2. Таран О. І. (2017) Резистентність до антибіотиків у нефрологічній практиці // ЖУРНАЛ «НИРКИ» ТОМ 6, № 1, 2017
3. О.М. Радченко (2009) Взаємодія організму та ліків: системна протидія // Раціональна фармакотерапія. 3 (12)' 2019. С.14-17
4. Л.Б. Романюк, Н.Я. Кравець, С.І. Климнюк, В.С. Копча, О.Й. Дронова. (2019) Антибіотикорезистентність умовно-патогенних мікроорганізмів: актуальність, умови виникнення, шляхи подолання. doi:10.11603/1681-2727.2019.4.10965
______________________
Науковий керівник: Гайнюк Мар’яна Богданівна, кандидат біологічних наук, доцент, Івано-Франківський національний медичний університет, м. Івано-Франківськ, Україна
|
Голосування 
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License
Знайшли помилку? Виділіть помилковий текст мишкою і натисніть Ctrl + Enter