Актуальність: Синдром Альпорта — це спадкове прогресуюче нефропатичне захворювання нирок, зумовлене мутаціями у генах COL4A3, COL4A4 або COL4A5. Традиційне лікування має переважно симптоматичний і нефропротективний характер. Воно лише сповільнює прогресування хвороби, але не впливає на першопричину патології. Відповідно, розробка нових етіотропних і молекулярно-таргетних стратегій є надзвичайно актуальним завданням сучасної медицини.
Мета: Проаналізувати обґрунтованість та ефективність сучасних методів таргетної терапії синдрому Альпорта, зосередивши увагу на новітніх технологіях лікування.
Матеріали та методи: Здійснено аналіз сучасних наукових публікацій, результатів доклінічних in vivo досліджень на мишачих моделях, а також клінічних даних педіатричних пацієнтів.
Результати: Виділено кілька провідних інноваційних векторів розвитку таргетної терапії захворювання:
1. Модуляція запалення та профібротичних маркерів. Хронічне запалення є ключовим драйвером дегенерації канальців та фіброзу. Дослідження у педіатричній групі виявили достовірне підвищення сироваткових концентрацій прозапальних молекул: COX-2, PGE2, IL-4 та PAI-1. Зокрема, PAI-1 виступає агресивним фіброгенним цитокіном, що індукує руйнацію базальних мембран через активацію металопротеїназ. Іншим важливим вектором є таргетування мікроРНК-21, яка значно гіперекспресується в уражених нирках. Хоча використання анти-мікроРНК-21 олігонуклеотидів було успішним на тваринних моделях, клінічні випробування препарату ладемірсен були достроково зупинені через відсутність покращення функції нирок у пацієнтів, що вимагає подальших досліджень.
2. Генетичне редагування (CRISPR/Cas9). Пряма корекція мутантних алелей у подоцитах демонструє високу ефективність in vitro (понад 44% відновлення для COL4A3 та 58% для COL4A5). Активно розвиваються епігенетичні технології, зокрема CRISPRa, що дозволяє штучно посилити експресію інтактного гена COL4A6 для формування компенсаторних функціональних тримерів α-5,α-5,α-6(IV). Головною перешкодою для генної терапії залишається пакувальний ліміт векторів доставки для великих генів родини COL4, що успішно вирішується інноваційною подвійною векторною системою з використанням транс-сплайсингу.
3. Регуляція окислювального стресу (Активація Nrf2). Інноваційний препарат UD-051 (нековалентний активатор Nrf2) блокує взаємодію репресора Keap1 та фактора Nrf2. На мишачих моделях він ефективно запобігав падінню швидкості клубочкової фільтрації та зменшував інтерстиціальний фіброз. Найбільшу синергетичну ефективність продемонструвала комбінація UD-051 зі стандартною дозою лозартану: блокатори рецепторів ангіотензину II забезпечували антипротеїнуричний захист гломерул, а UD-051 лікував тубулярні ушкодження, розриваючи коло вторинного запалення і подовживши медіану життя піддослідних тварин на 66%.
4. Молекулярна корекція сплайсингу. Для пацієнтів із нонсенс-мутаціями, що призводять до утворення усіченого білка, розроблено метод пропуску екзонів за допомогою специфічних антисенсових олігонуклеотидів. Цей підхід трансформує тяжку мутацію зсуву рамки зчитування у значно м’якшу делецію «в рамці». Це дозволяє клітині синтезувати функціонально активний α-5-ланцюг, що сприяє поліпшенню гістоархітектоніки гломерулярної базальної мембрани і стабілізації функції ниркового фільтра.
Висновки: Інноваційні підходи до таргетної терапії синдрому Альпорта кардинально змінюють підхід від симптоматичного стримування хвороби до молекулярної та генетичної корекції. Генетичне редагування CRISPR/Cas9, технологія пропуску екзонів та модулювання осі Keap1-Nrf2 відкривають принципово нові терапевтичні можливості. Попри існуючі технічні перепони, такі як бар'єри вірусних векторів доставки, результати доклінічних досліджень дають глибоко обґрунтовану надію на те, що синдром Альпорта стане керованою патологією найближчим часом.
Список літератури:
1. Zaki M., Orban H. A., Shahba M. A. et al. The role of cyclooxygenase-2 (COX-2) and inflammatory markers in the progress of Alport syndrome in Egyptian children // BMC Pediatrics. 2025. Vol. 25, No. 1. P. 56–61. URL: https://doi.org/10.1186/s12887-025-05412-2 (дата звернення: 17.05.2026).
2. Zhao Y., Zheng Q., Xie J. Exploration of Gene Therapy for Alport Syndrome // Biomedicines. 2024. Vol. 12, No. 6. P. 1159. URL: https://doi.org/10.3390/biomedicines12061159 (дата звернення: 17.05.2026).
3. Kaseda S., Horizono J., Sannomiya Y. et al. Efficacy of Nrf2 activation in a proteinuric Alport syndrome mouse model // Life Science Alliance. 2023. Vol. 6, No. 12. P. 1–15. URL: https://doi.org/10.26508/lsa.202302221 (дата звернення: 17.05.2026).
4. Klusek M., Pawlowski B., Sienkiewicz M. et al. Genetic technology in the targeted therapy of Alport Syndrome // Quality in Sport. 2025. Vol. 38. P. 57941. URL: https://doi.org/10.12775/OS.2025.38.57941 (дата звернення: 17.05.2026).
5. Mabillard H., Ryan R., Tzoumas N. et al. Explaining Alport syndrome-lessons from the adult nephrology clinic // Journal of Rare Diseases. 2024. Vol. 3, No. 14. P. 1–26. URL: https://doi.org/10.1007/s44162-024-00036-z (дата звернення: 17.05.2026).
6. Adone A., Anjankar A. Alport Syndrome: A Comprehensive Review // Cureus. 2023. Vol. 15, No. 10. URL: https://doi.org/10.7759/cureus.47129 (дата звернення: 17.05.2026).
7. Shah S. S. H., Naeem M. Nephrotic Syndrome in a Child with Alport Syndrome: A Case Report // J Gandhara Med Dent Sci. 2026. Vol. 13, No. 1. P. 142–144. URL: https://doi.org/10.37762/jgmds.13-1.791 (дата звернення: 17.05.2026).
8. Siddhartha L., Sai T. M. A., John S. A. Alport Syndrome // International Journal of Science and Research. 2022. Vol. 11, No. 1. P. 1317–1322. URL: https://doi.org/10.21275/SR22124160208 (дата звернення: 17.05.2026).
9. Chahal R., Ali A. M., Ibrahim S. et al. Case Report: Neuroretinitis versus hypertensive retinopathy secondary to Alport syndrome // Frontiers in Neurology. 2026. Vol. 17. URL: https://doi.org/10.3389/fneur.2026.1745094 (дата звернення: 17.05.2026).
_________________________
Науковий керівник: Токарик Галина Володимирівна, кандидат хімічних наук, доцент кафедри біологічної та медичної хімії імені академіка Г.О. Бабенка, Івано-Франківський національний медичний університет
|
Голосування 
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License
Знайшли помилку? Виділіть помилковий текст мишкою і натисніть Ctrl + Enter